Serpil Eraslan
İnsanda bulunan toplam 46 kromozom, 23’lü set halinde anneden ve babadan aktarılır. Her bireyde iki tane cinsiyet kromozomunun (kadın:XX; erkek: XY) dışında kalan kromozomlar otozomal kromozom olarak adlandırılır. Bu kromozomlarda bulunan genler çoğunlukla otozomal çekinik ve otozomal baskın kalıtım modeline uygun çalışır.
Otozomal çekinik kalıtımda, bir çift genin normal kopyası değişmiş kopyasının yaratacağı yanlış etkiyi ortadan kaldırır. Otozomal baskın kalıtımda ise, genin normal kopyası DNA’sı değişmiş olan kopyanın etkisini yok edemez.
Fasiyoskapulohumeral kas distrofisi (FSHD), genetik alt yapısı FSHD1 ve FSHD2 için ayrıdır. Ancak, her iki durumda da DUX4 denilen bir gen etkilenir. DUX4, her bir D4Z4 tekrar bölgesinin içinde bulunur. Görevi, doğum öncesi dönemde bazı genlerin işlevselliğini kontrol ederek bebekte gelişim/başkalaşım sürecini başlatmaktır. Doğumdan sonra tamamen sessiz kalması gerekir. Genin sessiz kalabilmesi için D4Z4 bölgesi metil grupları ile kapatılır. Bir bakıma bu bölgeye bir kılıf geçirilmiş olur. Ancak, D4Z4 tekrar azalmaları bu bölgenin yapısını etkiler ve metilasyon seviyesini azaltır. Aynı durum, SMCHD1, DNMT3B mutasyonları için de söz konusudur. Azalan metilasyon seviyesi, genin üzerindeki bu kılıfa zarar verir, ve gen çalışmaya başlar. Çalışan gen, kas dokusu için toksiktir ve yıkıma neden olur.
Bu kapsamda, FSHD1/2 temelde otozomal baskın kalıtım modeli ile uyumlu olmakla birlikte, üç ana grupta incelenmelidir.
1. Ailevi FSHD1 olgularında (%70), anne veya baba hastalıktan etkilenmiştir. Bu durumda etklilenmiş olan ebeveynin 4.kromozomunda bir normal (11-150) bir de yanlış işleve sahip D4Z4 tekrar (1-10) dizisi bulunmaktadır. Etklilenmiş ebeveynin yanlış işlevli bölgeyi çocuğuna aktarma olasılığı %50’dir. Kalıtım modeli baskın olduğu için, DNA değişikliği olan bir kopyayı alan çocuk da hastalıktan etkilenecektir.
Ailede FSHD görülmediği halde, bebeğin anne karnındaki gelişimi sırasında, D4Z4 bölgesinde yeni bir mutasyon oluşabilir. Bu duruma de novo değişim denilir. Değişime sahip olan bireylerin çocuklarının hasta olma riski %50’dir. Hastalığı bu şekilde gösteren hastalar izole/sporadik kabul edilir.
2. FSHD2 olgularında, D4Z4 bölgesinde normal tekrar sayısı olduğu halde, hastalık SMCHD1, DNMT3B genindeki patojenik değişimler ile ilişkilendirilmiştir. Bu genlerdeki mutasyonlar dolaylı D4Z4 metilasyon düzeyini azaltır ve DUX4 geninin çalışmasına neden olur. Yani bir gende meydana gelen değişiklik, faklı bir genin çalışmasını etkiler. Bu durum dominant digenik (iki gene bağlı) kalıtım olarak ifade edilir. Hastalığın bir sonraki nesle aktarılma riski yine %50 olarak hesaplanır.
3. Bir grup hastada, D4Z4 tekrar sayısı 8-10 arasında olup, SMCHD1, DNMT3B genlerinde mutasyon olan kişiler bulunmaktadır. Bu durumda kalıtım modeli her iki grup ile de uyumludur.
FSHD, klinik ve genetik değişkenliği nedeni karmaşık bir alt yapıya sahiptir. Bilimsel çevrelerin asıl hedefi, DUX4 genini hedef alan tedavi seçeneklerini hastalara sunabilmektir.