FSHD Mekanizmasını Anlamak

Güncelleme tarihi: 31.05.2026

29 Nisan’da FSHD Avrupa’nın düzenlediği “FSHD’yi Anlamak” seminerinde Roma Üniversitesi Tıbbi Genetik Bölümünde görev yapan Prof . Emiliano Giardina’nın yaptığı sunum FSHD mekanizmasının gizemini çözer nitelikteydi.  Bu sunumdaki konu başlıklarını sizlere özetlemek istedik. FSHD mekanizması nasıl çalışır, Tip 1 ve 2 arasındaki fark nedir, aynı aile içindeki dağılımında ve aile bireylerindeki semptom görünüşünde ne tür farklar bulunur, kısaca bunlara değineceğiz.

FSHD genetik nedeni oldukça karmaşık olan bir hastalıktır. FSHD Tip 1; 4. kromozomda yer alan ve D4Z4 bölgesi adı verilen DNA parçasındaki tekrar sayısının, 11-150 arası olması gerekirken 1-10 arası olması nedeniyle oluşan bir rahatsızlıktır. Bu tekrar dizisindeki tekrar sayısının düşük olması, vücuttaki DUX 4 geninin aktifleşmesine ve dolayısıyla miyostatin adlı proteinin yüksek miktarlarda salgılanmasına yol açar. Miyostatin, vücuttaki kas gelişimini ve büyümesini sınırlayan, bir nevi kas artışına "fren" görevi gören bir proteindir. Kas hücreleri tarafından üretilir. İskelet kaslarının kontrolsüz büyümesini engelleyerek, doku bütünlüğünü ve dengesini korur. Sağlıklı bireylerde, DUX4 geni embriyo gelişiminin erken aşamalarında susturulduğundan, miyostatin üretimi durur ve kaslar normal gelişim ve onarım sürecini korur. Miyostatin oranının yüksek olduğu bünyelerde ise kas erimesi ve yıkımına neden olur. FSHD hastalarının yüzde 95’ini içeren FSHD Tip 1’in çalışma mekanizması basit bir ifadeyle bu şekildedir.

Peki hastaların yüzde 5’ini içeren FSHD Tip 2’den farkı nedir? Tip 2’de D4Z4 bölgesindeki tekrar sayısı 11-20 arasıdır. Bu tekrar sayısı normale yakın olduğundan buna borderline (sınır değer) adı verilir. Ancak D4Z4 bölgesindeki borderline tekrar sayısına ilave olarak, SMCHD1, DNMT3B veya LRIF1 genlerinde var olan mutasyonlar DUX4 genini aktifleştirir. Bu da vücutta yine miyostatin salımına ve dolayısıyla kas yıkımına neden olur.

Metilasyon nedir?

Sağlıklı bireylerde 4q35 adlı kromozomda yer alan D4Z4 bölgesi (bu bölge DUX4 genini içerir) 11-100 tekrar dizisine sahiptir; Bu durum yüksek düzeylerde DNA metilasyonu ile korunur. Metilasyon, belirli genlerin aktif olmaması gereken durumlarda bunları kapalı tutmayı sağlayan kimyasal bir anahtardır. DUX4, aktif olmaması gereken genlerden biridir. FSHD Tip 1 hastalığı, D4Z4 tekrar dizisinin 1-10 arasında olması nedeniyle normal metilasyonun kaybına, böylece metilasyon anahtarının bozulmasına ve DUX4 geninin aktive olmasına neden olur. Düşük metilasyonda (hipometilasyon adı verilir) anahtar düzgün çalışmaz ve DUX4 aktifleşerek kaslara hasar verir.

FSHD Tip 2’de ise D4Z4 tekrar dizisi normal sayıda olsa da, kromatin regülasyonunu sağlayan genlerdeki (SMCHD1, DNMT3B veya LRIF1) mutasyonlar DNA metilasyonunun kaybına neden olur. Anahtar bozulur ve yine DUX4 geninin aktifleşmesi meydana gelir.

Azalmış (eksik) penetrans ve değişken ekspresivite nedir?

Azalmış penetrans, ailedeki FSHD hastalarıyla aynı genetik varyasyonu taşımasına rağmen hiçbir semptom sergilemeyen kişi anlamına gelir. Kendisi sadece taşıyıcıdır. Aile kurduğunda ise hastalığı çocuğuna verme ihtimali %50’dir.

Değişken ekspresivite ise aynı FSHD genetik mutasyonuna sahip iki hastanın aynı semptomlara sahip olmaması demektir. Birinin hastalık progresyonu diğerinden daha agresif ya da hafif olabilir. Aynı genetik mutasyon ailenin farklı bireylerini farklı şekilde etkileyebilir, ilerleyişi çok farklı olabilir. FSHD hastalarının her biri hastalığı kendi vücut dinamiklerine göre tecrübe edecektir.

Ailemizde FSHD varsa ne yapmalıyız, hangi önlemleri almalıyız?

Genetik danışmanlığa başvurmak, FSHD taşıyan aile üyesine sahip ailelerde büyük öneme sahiptir. Genetik danışmanlık size şu avantajları sunar;

-FSHD’nin nasıl bir genetik yapı ve etkinliğe sahip olduğunu öğrenmek,

-Kişinin kendisi ve ailesi için mevcut riskleri anlamak,

-Ailedeki sessiz taşıyıcıları (genetik değişikliğe sahip olup belirti vermeyen kişiler) ortaya çıkarmak,

-Tanı, test ve gelecekte çocuk sahibi olma konusunda sorular sormak,

-Sağlık, bakım ve aile planlaması hakkında bilgilendirilmiş kararlar almak,

-Belirsizlik durumunun ağır bastığı duygusal zamanlarda destek almak.

Danışmanlığa başvurduğunuzda uzmanınız sizi genetik teste yönlendirir. FSHD tanısında pek çok test olanağı bulunmaktadır.

Preimplantasyon; İmplantasyon öncesinde, genetik test destekli döllenmeyi, patojenik genetik imza taşımayan embriyoların seçilmesini içerir.

Prenatal genetik test; Gebelik sırasında, bebeğin FSHD genetik mutasyonunu alıp almadığına bakılması sürecini içerir.

Doğum sonrası; Çocukluk veya yetişkinlik semptomlarının doğrulanarak tanılanmasını içerir.

Aile/taşıyıcı testi; Ailede herhangi bir birey teşhis edildikten sonra, aynı genetik değişikliği kimlerin taşıdığını tanılamak üzere yapılan testtir.

Bu testler bulunduğunuz ülkedeki kurumların imkanlarına göre farklılık gösterebilir. Genetik danışmanınız sizi en uygun şekilde yönlendirerek FSHD mücadelenizde nasıl bir yol çizeceğiniz konusunda size ışık tutacaktır. Mutlaka destek isteyin, önlem alın… Yalnız değilsiniz.

Sağlıklı günlerde buluşmak dileğiyle…